Sindromi talasemije, simptomi in zdravljenje

June 26, 2018 10:01 | Bolezen Zdravljenje
Ti sindromi s prirojeno napako v stopnji sinteze globin verige, ki nastane pri tvorbi alfa in beta verige povzročene niso uravnotežena. V normalnem obliki talasemijo mediteranska moteno sintezo beta verige( beta talasemijo), in drugih bolezni, ki so pogostejši pri Afroameričani in orientalskega ali Afričanov, moteno sintezo alfa verige( alfa-talasemijo).Pod eno obliko talasemijo ne kaže na to, za razliko hemoglobinopatijami, neobičajne oblike sinteze globin verige.

Biokemijske motnje talasemija

predpostavki, da mediteranska anemija ali anemija Cooley zdrobljen sinteze beta verige temelji na dejstvu, da je raven hemoglobina A( alfa-2, beta-2), ki je zmanjšana ali odsotna, in hemoglobinaF( alfa-2, gama-2) in hemoglobin A2( alfa-2, delta-2) sta relativno povišana. To hipotezo potrjuje neposrednega določanja hitrosti sinteze alfa-ali beta-globin verige v intaktnih celic krvi in ​​kostnega mozga. To je bilo mogoče zahvaljujoč razvoju kromatografskih metod za ločevanje različnih vrst globin verige po kratk
i inkubaciji retikulocitov ali normoblasts z označenimi aminokislinami. Pri vseh oblikah beta talasemijo, ki jih proučevali označevanje in vitro je bila stopnja sinteze alfa verige več kot sintezo beta verige. Poleg tega je mogoče ugotoviti kopičenje presežnih prostih alfa verig v celicah zaradi neuravnotežene sinteze. Takšne brezalkoholne verige so nestabilne in hitro obarvajo v celici. Seveda, da so glavni vir netopnih nečistoč iz večine normoblasts kostnega mozga in opisanih prvič v tej bolezni Fessasom.

Clegg in Vaytherall preučevanje hemoglobin sintezo v pripravkih retikulocitov in ugotovili, da pri alfa-beta talasemija veriga proizvaja 2-3-krat hitreje kot alfa verige, ko je bolezen konvencionalne oblike( hemoglobina H bolezen).V najbolj hudo homozigotno obliko alfa talasemijo( hidrops fetalnega hemoglobina Bart sindrom) sintezo alfa verige v celoti manjkajo normoblasts in retikulocitov popkovnične krvi. Zaradi sintezo napako alfa verige novorojenčkih z hudo hydropic oblike alfa talasemijo, je hemoglobin F( alfa-2, y 2) v celoti substituiran tetramer gama veriga hemoglobina Bart( y-4);z bolj blagimi oblikami bolezni je zamenjava nepopolna.Če pride do neonatalno obdobje prehod iz normalnega sintezo gama verig sinteze beta verige( m. E. HbF nadomesti HBA), ki je hemoglobin( gama-4) nadomesti NN( beta 4) -tetramerom beta verige. Zaradi svoje nestabilnosti je HbH prisoten v periferni krvi v količini, ki je manjša od sintetizacije. V starih rdečih krvnih celicah je pogosto obarvana v obliki vključkov, ki jih lahko obarvajo cresyl blue.(Vključki odstranimo s stiskanjem pri prehodu skozi vraničnimi celicami in s tem po splenektomija Njihovo število poveča.)

predpostavlja, da je primarni Biokemična motnja zmanjšanje količine mRNA za posamezni verigi. To lahko pomeni, da je talasemija v bistvu bolezen "kontrolnega gena".Sintezo beta verig nadzoruje par alelomorfnih genov. Pri veliki beta-talasemiji( večji) sta oba nadomeščena z beta-talasemskimi geni;z manjšo talasemijo( manjša) se nadomesti le en gen. Vendar pa je zadeva zapletena zaradi dejstva, da obstajata dve vrsti genov beta talasemijo, od katerih je značilno za določeno družino;zato je lahko resnost bolezni drugačna. Bolj nevarna vrsta, včasih imenujemo beta gena °, vodi v popolno odsotnost sinteze beta verige homozigoti, sintetizirane samo HbF.Drug tip povzroči delno zatiranje sinteze beta verige.

Če je eden od staršev podedoval gen beta talasemijo, in drugo - beta hemoglobinopathies, da je genetsko ustava.Če talasemija beta gen spada v bolj nevarno vrsto, nato hemoglobin A je odsoten in veliko hemoglobina sestavljajo HBS.Če je tip manj nevarno, lahko kri vsebuje okoli 20% hemoglobina A. Zato klinična resnost bolezni pri teh dvojnih heterozigote določi thalassemic tipa gen in klinične manifestacije so odvisne od vrste hemoglobinopatija podedovane.

V skupini sindroma beta-thalassemic in drugih izvedbah je možno zaradi: a) hkratno delta zatiranju tsepey- delta beta talasemijo ali F talasemijo, ali b) simultano zatiranje gama verig - gama beta talasemijo. Prvi izvedbeni primer povzroči stanje podoben beta talasemijo, trenutno pa le homozigoti HbF saj HBA2( alfa 2 delta 2) ne more biti oblikovana. V drugem izvedbenem primeru, prikazanem na novorojenčkov hudo prehodni pojavi hipokromna hemolitično anemijo, kar posledično vodi v tipično heterozigotna beta talasemijo. Neto delta-talasemija pri homozigotah povzroča le odsotnost HBA2 brez anemije. Majhno število ljudi s statusom hematološke podobna tisti v beta talasemijo, ugotovljeno, očitno, nenormalna vrsta hemoglobina je elektroforetsko mobilnost je podobna HbS.Abnormalni hemoglobin je bil poimenovani Hb Lepore z družinskim imenom, v katerem je bil prvič odkrit. Dokazano je, da vsebuje običajne alfa verige plus ni alfa verigo, sestavljeno iz N-terminalnega dela običajnih delta vezja so priključeni na karboksi-terminalni del običajnega beta verige. Gen odgovoren za sintezo hibridnega molekule, očitno, je rezultat prehoda kromosomu nosi tesno povezana beta in delta loci. Obstajajo homozigotne in heterozigotne oblike te bolezni. Prva( homozigotna) daje enako klinično sliko kot hudo glavobol talasemije. Kasneje je bilo v različnih rasnih skupinah ugotovljenih nekaj manj pomembnih molekularnih variant.

mogoče razlikovati med 3 ali 4 klinično resnosti alfa talasemijo, iz fetalnih hidrops na asimptomatične nosilcem. Vasey sod predlagal, da so geni alfa-talasemija razdeljeni v dve skupini glede na resnost obolenj z alfa-tal1( hudo) in alfa-tal2( blagi obliki) povzročijo. Stopnja hematoloških motenj je odvisna tudi od njihove homo- ali heterozigotne dediščine. Druge hipoteze Predlagali Lehmann in Carrell, in sicer sintezo alfa verige je nadzorovano z dvema paroma allelomorfnyh genov( ali več le-teh), in resnost bolezni je odvisna od tega, ali substituiran ali nenormalne gene alfa-talasemija 1, 2, 3 ali 4 od teh alfa-geni.

V jugovzhodni Aziji je kombinacija alfa-talasemije s HbE, hemoglobinopatije beta verig. Klinična slika je enaka kot pri beta-talasemiji.

Obstaja benigna motnja, ki genetsko interagira s hemoglobinopatijami na enak način kot talasemija. To je dedna obstojnost fetalnega hemoglobina( HPFH).Homozigoti v krvi vsebujejo le HbF brez HBA in A2.Ni anemije, ampak v krvnem razmazu lahko vidite ciljne celice in anizocitozo. Ta kršitev je lahko posledica neuspeha genetskega "operona", ki nadzira tesno povezano beta in delta loci ter njihovo "vključitev" ob koncu nosečnosti. Obstojnost HbF ni samo asimptomatska, temveč jo lahko tudi nasedanje skupaj s HbS celo zmanjša prehod celic v obliko polmeseca. V nasprotju s talasemijo je HbF enakomerno porazdeljen med vse rdeče krvne celice. Afriške, grške in švicarske vrste HPFH so znane s koncentracijami približno 30%, 15% in 2%.Morda obstajajo tudi molekularne podrazrede svojih gama verig.

patogenezi beta talasemijo major obstaja prebitek alfa verige, ki hitro obori, da se tvori netopne vključkov v normoblasts kostnega mozga. Možno je, da je poškodba eritrocitnih membran zaradi mehanske poškodbe zaradi togosti vključkov. Vendar pa je tudi možno, da ima vezava sulfhidrilnih skupin membranov pomembno vlogo. Obilo pretsipitirovanie alfa verige v kostnem mozgu je v skladu neučinkovito eritropoezo značilno za to bolezen, in skrajno stopnjo hiperplazijo kostnega mozga. Vključki, ki se navidezno prodrejo v periferno kri, se izločajo v vranici z iztiskanjem. V tem primeru so rdeče krvne celice v obliki solz in verjetno je membrana poškodovana. Tako se pojavijo celice z uhajanjem, pri katerih se močno poveča gibanje kalija. Pregledni članek Nathana daje dobre mikrofotografije, ki prikazujejo to zaporedje pojavov. Vloga alfa verige v pojava hemolize potrjujejo Vigie in sodelavci, ki so dobili dobro korelacijo med trajanjem življenja rdečih krvnih celic in sintezo odvečnih alfa verige pri bolnikih z beta talasemijo. Ta

mozeg in periferni hemoliza kaširana na neuspeh normalno tvorbo hemoglobina z zmanjšanjem vsebnosti hemoglobina v celicah( hypochromia) in delno blokado sinteze heme.

Približno enako velja za bolezen HLN z alfa-talasemijo. Hemoglobin H( beta 4) obori v staranje rdečih krvnih celic, kar vodi k njihovi prezgodnji razgradnje, verjetno "izmet" zaradi podobnem postopku. Za celice je značilna povečana prepustnost kationov, pa tudi beta-talasemija.

stanje dojenčki z alfa talasemijo je poslabšalo zaradi neugodnega kisika disociacije krivuljo značilnost Hb Bart. Posledično se v tkivu sprosti kisik.

Starost manifestacije bolezni in zgodnje diagnosticiranje

Kot hemoglobinopathies beta verig, beta talasemija daje klinične manifestacije šele po 4-6 mesecih življenja, in večina novih primerov talasemijo major je diagnosticirana do konca 1. letnika. Izjema je otrok opisan Oski in NIJMAN, ki so bili stari 7 tednov bledo in anemije, nato starosti 12 tednov, merjeno klinično povečana jetra in vranico, nivo hemoglobina padla na 5,2 g%.Ti avtorji so v literaturi našli 5 podobnih primerov.

Če se spomnite možnosti talasemije na podlagi družinske anamneze, lahko pogosto z usmerjenimi iskanji zgodaj diagnosticiramo. Morfološke motnje značilne bolezni lahko blago izražene ob rojstvu, ter starosti 2-3 mesecev, da postane bolj vidna in so v normoblasts krvi v obtoku. Erlandson in sodelavci so ugotovili, da je bil v 5 teh otrok prišlo od rojstva raven hemoglobina patološko nizek( manj kot 10 g%) med 1. in 2. mesecu in odstotek HbF padla bistveno počasneje kot v normalnih dojenčkov.

Trenutno lahko diagnoza se je, ko se otrok rodi s pomočjo nove metode sinteze izotopsko merjenje alfa in beta verige bogate krvi retikulocitov, t. E. V krvi popkovine. Ta diagnoza je možna pri heterozigotnih in homozigotnih oblikah bolezni. Zahvaljujoč enakim metodam je bilo mogoče razkriti posebno obliko - gama-beta-talasemijo, katere obstoj je bil prej predviden le.

Če uporabljamo te metode za preučevanje majhnih količin krvi( npr 100 L, materina fetalni 10% in 90%) dobimo z placente aspiracijo, je možno v principu in rojstvom diagnoze. Tako je mogoče diagnosticirati glavno talasemijo in bolezen srpov, in sicer s tem, da ugotovi, ali so sintetizirane normalne beta verige. Hobbini in soavtorji v svojih delih opisujejo nove dosežke na področju te tehnike.

Obstajata dve obliki talasemijo, daje jasne klinične in hematoloških nenormalnosti v obdobju novorojenčka - alfa-talasemija in gama-beta talasemijo.plod vodenico sindrom HB Bart je( hudo homozigotno alfa-talasemija), praviloma vodi k mrtvorojenost v th teden 28-38, včasih pa otroci živijo v 1 uri ali dlje po rojstvu. V enem primeru je opisano Vaytherallom, domnevno diagnozo, dostavljena pred rojstvom, ki temelji na spektrofotometrično plodovnice, in družinske zgodovine, dovoljeno vzrok prezgodnjega poroda in izvajanje izmenjav zdravljenje transfuzije, vendar je otrok preživel. Klinična slika je zelo podobna hudi bolezen rheusa, le da je splenomegalija minimalna. Raven hemoglobina v krvi popkovine je približno 4 g%.Manj huda oblika alfa-talasemije - HbH včasih daje sliko blag ali zmerno izražene hemolitične hipohromne anemije s ciljnimi celicami. Vendar pa so pri večini teh otrok klinični in hematološki podatki normalni. Otrok, ki je utrpela škodo zaradi gama-beta talasemijo, je bil en dan po rojstvu je pokazala, zlatenica, koncentracija hemoglobina je bila 10,4 g%, bilirubin - 13,7 g%, v razmaz krvi označeni hypochromia in mishenevidnye celic, belih krvnih celic, je bilo 100 400 normoblastsin retikulocitoza je bila 26%.Po rojstvu se je vsebnost HbF zmanjšala na 52%;očitno je to eden izmed najbolj eksplicitnih indikacij lomljene sinteze gama verig. Očitno je, da v prehodnem obdobju obstaja prehodna anemija. Simptomi

anatomsko spremembe v talasemijo s kronično hemolize in neučinkovito eritropoezo, kar vodi do ostrega hiperplazijo kostnega mozga in ekstramedularno eritropoeze povzročajo. Zaradi uničenja obeh bolnikovih lastnih celic in celic za transfuzijo železa, deponiranih v tkivih, kot so vranica, jetra, ledvice, spolne žleze in miokarda.

Klinična diagnoza glavobole talasemije se redko sestavi do 6 mesecev starosti. Večina otrok do konca leta gredo na zdravniški pregled s progresivno blato;pogosto ne uživajo dobro in trpijo zaradi driske. Lahko pride tudi do splenomegalije in povečanega trebuha. Kadar se proučuje, skupaj s trajno splenomegalijo, se lahko jetra povečajo. Značilne lastnosti obraza so vidne ličnice, "bokovi" na čelu, ovipoziranje mostu nosu, mongoloidni nagib oči in odprt zgornji osrednji zob. Srce se pogosto poveča in slišimo hematične zvoke. Drugi znaki bolezni so perikarditis, žolčni kamni in razjede spodnjega dela noge. Po 4 letih starosti se v obdobju puberteta pojavlja zaostajanje rasti - hipogonadizem. Pri otrocih, ki so potrebovali pogoste transfuzije krvi, se hemosideroza razvije z rjavo pigmentacijo kože in cirozo jeter.

Presenetljiv simptom talasemije je sprememba kosti, ki je že omenjena v prvotnem opisu te bolezni, ki sta jo izdala Cooley in Lee. So posledica hiperplazije kostnega mozga. Radiografsko gledano, v lobanjskih kosteh je vidna značilna slika "las, ki stoji na koncu", zaradi tanjšanja zunanje plošče in razširitve diploidne, kot pri boleznih srpov. Obstaja splošna osteoporoza okostja z redčenjem kortikalne plasti in trabekulacije, še posebej izrazito v metakarpalnih kosteh. Možni so patološki zlomi tubularnih kosti in izravnavanje vretenc. Zorenje kosti je odloženo.

Bolniki, ki trpijo zaradi talasemije, običajno umrejo v starejšem otroštvu ali v zgodnjem mladostnem obdobju. Ta omejena pričakovana življenjska doba je večinoma posledica nevarnosti postopnega progresivnega preobremenjenosti železa, kar povzroča jetrno in srčno popuščanje ter povečano nagnjenost k okužbam. Okužbe ali pomanjkanje folne kisline lahko povzročijo napade globoke anemije.

V primeru dvojnih heterozigotov za beta-talasemijo in bolezni srpastih celic je stanje tako hude in tudi srple krize krize. V kombinaciji z drugimi beta-vernimi hemoglobinopatijami je klinična slika podobna velikosti talasemije, vendar je resnost bolezni odvisna od tega, kako izrazita je naslednja talasemija.

Heterozigotna manjša talasemija je lahko asimptomatična ali pa jo spremlja blago anemijo. V obrazu ni sprememb, spremembe skeleta so minimalne. Včasih je vranica rahlo povečana. Te bolnike je treba razlikovati od pacientov z blago pomanjkanjem železa, ker se pogosto zgubijo za to zadnjo kršitev. Pri nekaterih bolnikih s homozigotno beta-talasemijo, ki izvira iz družine z blago boleznijo, je opaziti podobno klinično sliko. Običajno se ti primeri imenujejo "intermedia talasemije".V zadnjem času je bila opisana družina švicarsko-francoskega porekla s hemoglobin analizo, ki je dala sliko heterozigotne beta-talasemije;vendar je bila anemija veliko izrazitejša in v normoblastih so bili vključki, ki so bili sestavljeni iz obarvanih alfa verig.

Alfa-talasemija lahko daje plodni hidrops znake, podobne hudi bolezni, kot je navedeno zgoraj, vendar brez splenomegalije. Bolezen HLN lahko povzroči blago anemijo v obdobju novorojenčkov, vendar se pogosteje kaže v starejši starosti. Skupaj z blago anemijo lahko pride do rahle zlatenice in zmerne splenomegalije. Nekateri od teh bolnikov ponovijo zasege v globoki anemiji, ki zahtevajo transfuzijo.

Zdravljenje

Hude oblike talasemije zahtevajo pogoste in redne transfuzije krvi. Zaželeno je, da uporaba izperemo rdečih krvnih celic, da se prepreči nastanek antileykotsitarnyh protiteles, ki lahko povzroči vročinske reakcije na transfuzijo. V teh centrih, kjer se tekoči dušik konzervirane krvi z natančno določena krvnih skupin fenotipa, lahko izberemo krvodajalca ki bo natančno ujema bolnika s splošnimi imunogenih antigenov za zmanjšanje rizika tvorbe protiteles. Zdaj v Glasgowu držimo te prakse. Pri pranju rdečih krvnih celic po shranjevanju v dušiku se dobro odstranijo levkociti, tako kot pri staranju eritrocitov, ki ne bi trajali dolgo in vivo. Po uporabi takega sprana, shranjenega v eritrocitih dušika, ni znanih nobenih primerov okužbe s serumskim hepatitisom.

Nedavno so bile spremenjene indikacije za transfuzijo. V preteklosti je bilo priporočljivo določiti raven hemoglobina, v katerem se pojavijo simptomi, nato pa si prizadevamo vzdrževati hemoglobin nad to stopnjo. Vendar Wolman in kasneje Kattamis izkazalo, da otroci rastejo in boljše ter njihovo splošno zdravstveno stanje se izboljša, če se hemoglobina vzdržujemo nad 8 g% v primerjavi s bolnikih, pri katerih koncentracija hemoglobina pada, da smo dobili 6 g% ali manj. Takšna taktika je zdaj priporočljiva. Spremembe kosti, vključno z obraznimi kostmi, je mogoče preprečiti, če se začne zgodnje aktivno zdravljenje s hipertransfuzijami. To je zato, ker odprava anemije izključuje spodbudo za hiperplazijo eritroida, kar povzroča spremembe kosti zaradi povečanja količine kostnega mozga. Nathan je pokazal zanimive primere regresije sprememb kosti po intenzivnem zdravljenju s transfuzijo krvi in ​​opravili splenektomijo. Transfuzija spodbuja preobremenitev železa, toksičnost železa za srce pa se lahko oslabi, če se odpravi anemija in povezana hipoksija. Splenektomija

lahko zmanjša potrebo po transfuziji pri bolnikih s talasemijo funkcije hipersplenizmom, t. E. Rezanje splenomegalija, zelo visoko in potrebo po transfuzijo trombocitopenijo. Po splenektomiji se življenjska doba transfuziranih celic normalizira, vendar lastne celice bolnika ostanejo kratkotrajne. Ugoden učinek splenektomije je bil opazen tudi pri hudih oblikah HbH.Med nevarnih zapletov pri pacientih s talasemijo splenektomijo vključujejo povečano nagnjeni k masivni pnevmokoknih infekcij in morebitno povečano tendenco železa odlaganja v parenhima jeter, ki zaostruje cirozo. Tako je dolgoročna glavna težava preobremenitev z železom. Trenutno je prevladujoče mnenje, da desferrioksamin ne odpravlja preveč železa v tej bolezni, zlasti v prisotnosti velike vranice, kjer je pri teh bolnikih v glavnem kompleksirano železo. Serumski feritin, ki odraža nivo železa v jetrih, v območju značilnih idiopatske hemokromatoza, tudi po kelatorji zdravljenje traja 6-7 let. Res je, da je pri bolnikih, ki prejemajo takšna zdravila, nekoliko nižji kot pri otrocih s talasemijo, ki se ne zdravijo s kompleksirnimi sredstvi.

skupno obravnavanje vključuje profilaktično uporabo folne kisline, še posebej pri bolnikih z nizko hranilno stanje, zavrnitev terapije z železom in živahna boj proti okužbam, ki so zelo občutljive bolnike. Obstaja razlog za preventivno dajati penicilin za 2 leti po splenektomijo, kot pnevmokoknih okužb, še posebej pogoste v splenektomiranih bolnikih, skoraj vedno dovzetne za penicilin. Prav tako je treba spremljati izboljšanje splošnega prehranskega stanja.

Ženska revija www. BlackPantera.sl: Mitchell Willoughby